Lueurs d’espoir dans la morosité ambiante ?
Max LAFONTAN, Directeur de Recherches émérite Inserm – Secrétaire perpétuel de l’Académie des Sciences, Inscriptions et Belles-Lettres de Toulouse. (Le 29 novembre 2020).

« La sauvegarde de la vérité dépend moins de son
affirmation réitérée que de la reconnaissance de ses limites. »
Max Horkheimer
En cette mi-novembre 2020, la COVID-19 a tué 1,3 million de personnes dans le monde dont plus de 245 000 rien qu’aux États-Unis et plus de 40 000 en France. Des résultats récents sur les vaccins apportent une lueur d’espoir dans la morosité qui frappe les pays de l’hémisphère Nord confrontés à une seconde vague épidémique et à une tension au sein du monde hospitalier. Afin de s’informer sainement, il est essentiel d’écarter la profusion de rumeurs et d’informations fantaisistes (très abondantes sur les réseaux sociaux). Des conseils pratiques évolutifs en fonction de la progression de la situation mondiale sont fournis sur le site de l’OMS : https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports.
La société pharmaceutique américaine Moderna a annoncé aujourd’hui (16 novembre 2020) que les premiers essais de son « vaccin à ARN » contre la COVID-19 montrent qu’il est efficace à 94,5 %. La nouvelle vient juste après une annonce similaire de Pfizer/BioNTech la semaine dernière qui a également rapporté que son propre « vaccin à ARN » contre la COVID-19 était efficace à plus de 90 %. Le fait d’avoir deux vaccins en cours de finalisation et deux entreprises prêtes à les fabriquer nous prépare-il un avenir plus radieux ?

On assiste à un emballement de pas mal d’experts autour des avantages « des vaccins à ARN ». Ils bousculent les démarches vaccinales usuelles et permettent de produire des vaccins rapidement et en grande quantité. En effet, l’avantage majeur est qu’avec cette méthode, il est inutile de cultiver un pathogène en laboratoire (sur des cellules en culture ou des œufs de poule) pour préparer un vaccin (opérations qui peuvent prendre pas mal de temps). Dans le cas de ces « vaccins à ARN » (pour être plus précis « vaccins à ARN messagers » – « vaccins à ARNm »), ce sont les cellules de l’organisme du vacciné qui vont faire tout le travail. On comprendra que pour cette raison ces vaccins sont beaucoup plus rapides à mettre au point . Seule limite, jusqu’à ces derniers jours, il n’existait aucun vaccin reconnu (validé) faisant appel à cette technique.
Comment ça marche ? Pfizer/BioNTech et Moderna exploitent une piste innovante en vaccinologie et développent donc un « vaccin à ARNm ». Le principe est assez simple, la technologie dite de « l’ARN messager (ARNm) » met l’organisme à contribution en lui indiquant comment se défendre face au virus. Elle repose sur l’injection dans l’organisme des brins d’instructions génétiques appelées « ARN messager » ; messager qui va indiquer à la cellule ce qu’il faut produire. Toute cellule de notre organisme est une mini-usine à fabrication de protéines. Les instructions génétiques sont contenues normalement dans l’ADN du noyau ; ADN qui normalement orchestre la production d’ARN messagers codant pour des protéines à synthétiser. Dans le cas du vaccin, c’est l’ARN messager du vaccin qui va s’insérer dans la cellule et prendre le contrôle de cette machinerie de synthèse protéique pour faire fabriquer un antigène spécifique du SARS-CoV-2 : la «spicule» ou « protéine de pointe » (protéine S pour Spike) du coronavirus. Cette protéine est utilisée par SARS-CoV-2 pour envahir les cellules de sa victime. Elle est localisée à sa surface et lui permet de s’attacher aux récepteurs spécifiques des cellules humaines pour les pénétrer.

Le principe opérationnel est simple : on injecte dans le corps d’une personne un morceau de matériel génétique (ARNm) qui contient les instructions sur la façon de fabriquer de la protéine de pointe (protéine S de l’enveloppe virale) . Une fois le vaccin administré, le corps de la personne traitée utilisera ces instructions apportées par l’ARNm pour créer sa propre version de la protéine de pointe. Lorsque le système immunitaire de la personne traitée va repérer ces protéines élaborées par le système de synthèse des protéines du vacciné libérées dans l’organisme, il va mettre en place des défenses contre cette protéine néoformée. De ce fait, il repoussera également à l’avenir de vrais intrus viraux.
Récapitulons sommairement les étapes :
– L’ARN messager (ARNm) est synthétisé et optimisé en laboratoire en se référant à la molécule d’ARNm virale native. Son rôle va être de transmettre les consignes (contenues dans les séquences des bases de la molécule d’ARNm) aux cellules de l’hôte à vacciner. L’ARNm est produit par un processus de transcription in vitro sans aucune cellule de mammifère, donc il n’y a aucun risque d’insérer de virus adventices.
– L’ARNm est injecté dans le corps de la personne à vacciner. Les molécules d’ARNm sont assemblées dans des capsules « chimiques, souvent lipidiques » qui permettent de franchir la membrane des cellules et de libérer l’ARNm au niveau du cytoplasme et du réticulum endoplasmique.
– Les cellules qui sont localisées autour du site de l’injection vont se mettre à produire, de façon transitoire, une des protéines importantes du virus SARS-CoV-2 (La nature des cellules productrices n’est pas totalement bien appréhendée – cellules de l’immunité innée, autres…).
– En effet, l’ARNm va donner aux cellules qui l’intègrent l’ordre de fabriquer la protéine spécifique du SARS-CoV-2. Il s’agit de la protéine de pointe des spicules virales (protéine S de l’enveloppe virale) qui est utilisée par le SARS-CoV-2 pour envahir les cellules de sa victime.
– Cette protéine, inoffensive en elle-même, va sortir des cellules qui la fabriquent et sera rapidement détectée par les cellules du système immunitaire.
– Les lymphocytes B et T vont s’activer et produire d’une part des anticorps dirigés contre le coronavirus et activer d’autre part, des lymphocytes T (tueurs) capables de détruire les cellules infectées par le virus.
– Il faut espérer que ces anticorps et l’activation du système immunitaire vont avoir une activité durable et être capables de monter la garde pour une longue durée, du moins on l’espère.
– La veille antiépidémique de l’organisme sera assurée par une petite population de cellules B et T « mémoire » qui vont assumer un état de veille.
Problèmes de chiffres : Les deux sociétés espèrent que la FDA (Food and Drug Administration) américaine va accélérer son processus d’approbation. Mais avant que cela ne se produise, des évaluateurs indépendants devront à nouveau examiner les résultats fournis par les sociétés de production. Le score de 90 % de Pfizer/BioNTech est basé sur un essai portant sur plus de 40 000 personnes, dans lequel 85 des 94 personnes malades n’avaient pas été vaccinées. Le score de Moderna provient d’un essai de plus de 30 000 personnes dans lequel 90 personnes sur 95 tombées malades n’avaient pas été vaccinées . Moderna a également signalé que les 11 cas graves de son essai appartenaient au groupe non vacciné et que la vaccination n’a pas révélé de nuisances majeures du vaccin.
Comme très souvent, en biologie, il faut éviter les emballements intempestifs et savoir évoquer les problèmes qui restent à résoudre. Tout d’abord, les deux sociétés reconnaissent que les résultats affichés au moment de leur communication pourraient évoluer au fur et à mesure que de plus en plus de personnes qui participent aux essais tomberont malades. Deux autres mises en garde importantes doivent aussi retenir l’attention : tout d’abord, nous ne savons pas encore combien de temps l’immunité se poursuivra . Deuxièmement, on ignore si les vaccins empêcheront les gens de propager SARS-CoV-2 et de prévenir les symptômes. Une autre limite plus technique concerne les conditions d’utilisation de ces vaccins à ARNm (réputés peu stables). Ils doivent être impérativement conservés au froid. Le vaccin de chez Pfizer/BioNTech doit être conservé à -70 °C. Celui de chez Moderna, semble stable à – 20 °C, et pourrait être conservé jusqu’à un mois dans un réfrigérateur normal (selon les informations avancées). Les deux vaccins nécessitent également deux injections administrées à quelques semaines d’intervalle pour fonctionner correctement. Autre obstacle important à mentionner, la protéine du coronavirus ne va pas être produite en permanence par les cellules du vacciné. Le processus à la base de sa production risque de s’arrêter rapidement car, comme pour tout vaccin, le système immunitaire va faire son travail et va, via ses lymphocytes T tueurs, normalement détruire les cellules impliquées dans la production de la protéine virale immunogène. Le processus de production est donc appelé à s’éteindre de lui-même. Les durées d’efficacité restent à préciser et demanderont du temps. Espérons que l’opération de vaccination initiale armera durablement la réponse du système immunitaire, sinon, la procédure d’administration vaccinale devra être répétée régulièrement (3 mois à 6 mois – ce qui est court ? Espéré un an ou plus ?).
Parmi les questions plus fondamentales, mais importantes, qui se posent autour des vaccins utilisant des molécules vaccinantes à instructions génétiques, à l’heure actuelle, aucun vaccin à ADN ou ARN n’a été approuvé pour l’homme. Par contre, des vaccins à ADN existent pour des usages vétérinaires : chevaux, chiens, saumons… Certains laboratoires se sont engagés dans la production de vaccins à ADN, molécule beaucoup plus stable qu’un ARNm. Pourquoi ce choix ? De sérieux débats d’experts subsistent : ADN ou ARNm ? Les interrogations difficiles concernent l’intégration éventuelle de l’ARNm de la construction vaccinale dans le génome du vacciné. Il faut noter qu’un ARNm a une durée de vie réduite et ne peut pas s’intégrer dans le génome humain (qui est constitué d’ADN). Pour qu’un ARNm puisse s’intégrer dans le génome, il lui faut franchir des étapes complexes, il doit être transcrit de façon inverse pour passer de l’ARNm à l’ADN ; ce processus, nommé rétrotranscription ne se fait pas spontanément dans les cellules. L’intégration suppose la présence de deux protéines enzymatiques : une transcriptase inverse ou rétrotranscriptase et une intégrase , qui coupe l’ADN de la cellule hôte et ajoute le brin d’ADN issu de la réplication de l’ARN. À ma connaissance ces deux protéines ne sont pas présentes dans les vaccins, ni dans une cellule saine. Elles sont supposées pouvoir être apportées et/ou synthétisées par un virus de la famille des rétrovirus (type virus du VIH), dont c’est le mode de fonctionnement.
Quoi qu’il en soit et face aux questions qui subsistent, les résultats des essais cliniques de la phase III semblent avoir dépassé toutes les attentes. Anthony Fauci, immunologiste américain, directeur de l’Institut National des Allergies et Maladies Infectieuses (National Institutes of Allergy and Infectious Disease) centre de recherche du Ministère américain de la Santé et animateur de la White House Coronavirus Task Force était au départ réticent sur l’utilisation de cette stratégie innovante qui n’avait jamais fait ses preuves de façon convaincante jusqu’ici en vaccinologie. Face aux annonces de Moderna et Pfizer/BioNTech, Anthony Fauci a reconnu :« J’avais dit que je serais satisfait d’un vaccin efficace à 75 % », « Idéalement, on aimerait accéder à 90-95 % d’efficacité, mais je ne m’y attendais pas. Je pensais que nous serions bons, mais 94,5 %, c’est très impressionnant ».
En conclusion, la COVID-19 a donné un énorme coup d’accélérateur à ces nouveaux vaccins à ARN messager, en particulier grâce à des financements publics. Le gouvernement américain, a déjà signé un contrat de 1,95 milliard de dollars avec Pfizer/BioNTech pour la livraison de 100 millions de doses, si jamais le vaccin était approuvé par la FDA. Moderna qui est une petite société de biotechnologie américaine, a aussi été subventionnée à hauteur de 2,5 milliards de dollars pour développer le vaccin et produire 100 millions de doses. Toutes ces doses seront livrées aux États-Unis, qui espèrent commencer à vacciner les personnes vulnérables avant la fin de l’année. Si l’efficacité de la technologie des « vaccins à ARNm » est prouvée pour la COVID-19, il est probable qu’elle sera probablement la voie prometteuse à prendre en compte pour la création de nombreux autres vaccins. Elle est déjà très importante dans la production d’anticorps monoclonaux (plus de 80 différents à ce jour). La société Moderna, pionnière dans le domaine, tente de développer des vaccins à l’ARN messager contre le virus Zika, la grippe, le virus d’Epstein-Barr (mononucléose), le virus respiratoire syncytial (bronchiolite…), le cytomégalovirus (souvent sans gravité mais peut poser un risque chez le fœtus), mais aussi contre certains cancers.
Nota bene (N.B.) et remarques pratiques additionnelles :
Les industriels vont devoir préciser la durée de l’immunisation et les effets indésirables avant la mise sur le marché de leur vaccin (Un travail de la FDA (Food and Drug Administration) américaine et des agences d’évaluation européennes (EMA – European Medicines Agency | (europa.eu)) et françaises (Anses – Agence nationale de sécurité sanitaire de l’alimentation, de l’environnement et du travail et Haute Autorité de Santé – Portail HAS Professionnels (has-sante.fr) sera requis avant une application et une extension de la vaccination. …Dilemme, il faudra donc du temps…Des données scientifiques sérieuses tardent à venir!

L’intensité de la réponse immunitaire engendrée par la production endogène de la protéine S virale va aussi représenter un gros problème. Elle sera probablement variable selon l’état physiologique des individus vaccinés. Les personnes âgées, les plus à risques de complication de la COVID-19, peuvent avoir des réponses vaccinales diminuées et dépendantes de la « qualité » des vaccins. Les tests effectués en cours n’ont pas révélé d’effets secondaires graves. Selon leur rareté (une personne sur 50 ou 100 000) ils ne se manifesteront qu’à partir du moment où des millions de personnes auront été vaccinées (par exemple, la narcolepsie qui n’a frappé qu’une cinquantaine de personnes vaccinées contre le virus H1N1 de la grippe).
L’autre problème plus général pour tous les vaccins (quelles que soient les techniques vaccinales) va concerner la stabilité des cibles vaccinales à savoir la stabilité du génome de SARS-CoV-2 (et surtout du gène codant pour la protéine S). Là est un des gros problèmes que nous risquons d’affronter… Le virus mute avec des mutations qui portent sur la protéine S ciblée par ces deux vaccins ARN (ci-dessus) mais aussi bien d’autres vaccins. Un suivi régulier et efficace des mutations existe. Le consortium GISAID (https://www.gisaid.org/), mis en place en 2008 pour partager les données virales lors de l’épidémie de grippe aviaire (H5N1), héberge à ce jour la plus grande collection de génomes de SARS-CoV-2 (plus de 5 000 gènes répertoriés entre décembre 2019 et novembre 2020) et analyse très régulièrement les mutations du virus. On risque d’être confrontés à des problèmes de durée de l’efficacité vaccinale sur le long terme et de durée des immunisations… Et les industriels risquent de devoir affronter la nécessité de modifier l’ARNm vaccinal au cours du temps ! Difficultés en perspective pour de nombreux autres vaccins.
À ce jour (18 novembre 2020) il y a de nombreux vaccins (11 en cours et aucun français) en exploration clinique de phase III, testés sur des populations importantes. Mais, quand on parle de vaccination nous ne sommes pas aux jeux olympiques. Prudence, les vaccins faits dans la précipitation ne seront pas nécessairement les meilleurs en fin de compte et on peut espérer qu’une saine compétition va s’installer (avec évaluations comparées).

Les Laboratoires Sanofi et Pasteur sont en retard car ils travaillent sur des stratégies vaccinales d’un autre type (de technologies plus classiques et bien plus longues à mettre en place – Les vaccins à ARNm sont beaucoup plus rapides à créer) …Ne jamais oublier que la qualité d’une vaccination se mesure dans la durée de la protection fournie par le vaccin (voir la qualité des vaccinations contre tétanos, polio, rougeole, variole.).

Ce 19 novembre 2020, la société Astra Zeneca associée à l’Oxford COVID Vaccine Trial Group a publié un article dans The Lancet dans lequel ils démontrent que leur vaccin ChAdOx1 nCoV-19 semble être mieux toléré chez les personnes âgées que chez les jeunes adultes. Par contre, il possède une immunogénicité dans tous les groupes d’âge après administration d’une dose de rappel. Les auteurs mentionnent qu’une évaluation plus approfondie de l’efficacité de ce vaccin doit se poursuivre dans tous les groupes d’âge et les personnes souffrant de comorbidités.

Les Chinois ont un vaccin classique (utilisation d’un adénovirus inactivé) qui est déjà utilisé en Chine (vaccin CoronaVac créé par les Laboratoires Sinovac). Leur communication est assez opaque mais le Maroc, le Brésil achètent du vaccin chinois (à prix modérés). La Russie a affirmé le (24 novembre) que son vaccin Spoutnik V (qui repose également sur l’utilisation d’adénovirus) contre la COVID-19, développé par le centre de recherches Gamaleïa de Moscou, était efficace à 95 % (effectif de patients très restreint et évalué sur 42 jours). Le vaccin Spoutnik V est actuellement en phase 3 d’essais cliniques randomisés en double aveugle. Les créateurs du Spoutnik V affirment que la recherche serait publiée sous peu « dans une des principales revues médicales au monde et évaluée par des pairs ». La compétition est redoutable et les annonces anticipatoires des politiques doivent être prises en considération avec une extrême précaution. Un beau sujet de confrontations autour de la politique vaccinale des états qui devrait intéresser les experts en géopolitique.

En fait dans les prochains mois, le monde risque d’être submergés de vaccins. À ce jour, 11 vaccins sont en phase III des contrôles cliniques ; de nombreux autres vont venir. Les pays pourront faire leur marché en fonction de la qualité des vaccins ou de leur prix. Il y en aura pour les riches et espérons pour les plus pauvres. Nous avons peu de données fiables sur l’Afrique qui paraît être moins touchée par la COVID-19 pour le moment. Des différences notables existent dans l’âge des populations susceptibles d’être affectées. Par exemple, en République Démocratique du Congo et au Malawi 63 % et 67 % de la population respectivement a moins de 25 ans et seulement 2,7% de la population a plus de 65 ans !

Bons points ou joker pour les multiples stratégies des divers labos ? L’avenir nous le dira. Nous ferons le bilan du palmarès dans deux ans ou plus… Même si certains vaccins, en tête de gondole à ce jour, vont faire pas mal d’argent dans l’immédiat pour les sociétés et leurs investisseurs, reconnaissons que les vaccins faits dans la précipitation ne seront pas nécessairement les meilleurs sur le long terme. Tout le monde s’interroge afin de savoir quelle part de la population doit être vaccinée pour atteindre l’immunité collective. Qui devra-t-on vacciner en premier ? Plusieurs paramètres sont à prendre en considération. Le taux de reproduction de la maladie va intervenir notablement dans les décisions. Il est évalué par le fameux R0 (nombre moyen théorique de personnes qu’un malade peut infecter). Selon les experts, le R0 du SARS-CoV-2 se situe dans une fourchette de 2,5 à 3,3 (ce qui suppose qu’il faudrait atteindre de 60-70 % d’immunisés dans la population). Le R0 va tendre vers 1 ou même au-dessous (0,5) après un confinement sévère et un respect des mesures barrière et affecter l’immunité collective. Enfin le niveau d’efficacité du vaccin va aussi jouer un rôle important. L’immunité collective sera atteinte plus rapidement pour un vaccin efficace à 90 % par rapport un vaccin à 70 % d’efficacité. Ces débats complexes et la précipitation apparente ne sont pas très sécurisants pour les futurs vaccinés. Agences de santé, chercheurs, médecins, infirmiers… Tous les personnels des services de santé vont devoir œuvrer pour sécuriser des citoyens immergés dans les discours complotistes antivaccins les plus délirants. Il faut savoir que tout délai dans l’installation d’une immunité collective renforcée par la vaccination nous obligera à vivre beaucoup plus longtemps avec la menace virale.